辛西娅·霍顿的耳朵痛是噩梦。

　　“我可以在可怕的疼痛中从睡梦中醒来，就像在没有麻醉的情况下做根管手术一样，”她说。“当我坐起来的时候，我的耳朵经常因感染而流泪，甚至渗出血液。”

　　霍顿的免疫系统已经因为与狼疮的长期斗争而变得虚弱，在2003年因耳朵肿瘤接受手术后，她的免疫系统又被一轮又一轮的放疗和化疗所摧毁。

　　耳部感染成为常态，通常通过一轮抗生素来缓解。但随着时间的推移，61岁的霍顿耳朵里的细菌对抗生素产生了抗药性，这往往让她几乎没有任何缓解。

　　“这些耐多药的超级细菌会导致几个月、几年甚至几十年的慢性感染。随着时间的推移，这些细菌的毒性会变得多么荒谬，”圣地亚哥州立大学噬菌体、传染病和免疫学助理教授道恩·罗奇(Dwayne Roach)说。

　　去年，医生们提出用自然界最古老的捕食者之一来治疗霍顿的感染——一种看起来像三脚架的微小病毒，叫做噬菌体，它的作用是发现、攻击并吞噬细菌。

　　这种微小的生物挽救了因超级细菌感染而死亡的病人的生命，并被用于临床试验，作为解决日益严重的抗生素耐药性问题的潜在解决方案。仅在美国，每年就发生280多万例抗微生物药物耐药性感染。

　　根据美国疾病控制与预防中心2019年的统计数据，此类感染是“紧迫的全球公共卫生威胁”，在全球造成500万人死亡。

　　“据估计，到2050年，每年将有1000万人-即每三秒钟就有一人-将死于超级细菌感染，”传染病流行病学家Steffanie Strathdee说，她是北美第一个专门的噬菌体治疗中心，创新噬菌体应用和治疗中心(IPATH)的联合主任，位于加州大学圣地亚哥分校医学院。

　　霍顿渴望找到一种不同的方法来治疗她反复出现的耳部感染。她的耐药细菌样本从她在宾夕法尼亚州的医生办公室运送到加州大学圣地亚哥分校的IPATH，希望那里的噬菌体猎人能找到匹配的细菌。然而，科学家们接下来的发现却出乎意料。

　　从霍顿耳朵中培养出来的细菌与某些品牌的非处方眼药水中发现的一种罕见的超级细菌完美匹配，这些眼药水正在夺走人们的视力和生命。

　　突然之间，寻找解决霍顿问题的方法有了新的意义。她耳朵里的细菌能帮助科学家找到治疗眼部感染的噬菌体吗?

　　2022年5月，严重的抗生素耐药性眼部感染病例开始出现。美国疾病控制与预防中心表示，到次年1月，美国11个州至少有50名患者在使用不含防腐剂的人工泪液后感染了超级细菌。到2023年5月，疫情已蔓延到18个州:4人死亡，4人失明，14人视力丧失，还有数十人在身体其他部位出现感染。

　　流行病学家Maroya Walters博士是美国疾病控制与预防中心人工泪液调查的负责人，他说:“只有一小部分患者实际上患有眼部感染，这使得疫情的爆发难以解决。”

　　沃尔特斯说:“我们发现，被细菌感染的人在几个月后出现了尿路或呼吸道感染，即使他们不再使用这些滴剂。”“一名患者将感染传染给了医疗机构的其他人。”

　　疾病控制与预防中心表示，罪魁祸首是一种罕见的耐药铜绿假单胞菌，在疫情爆发前从未在美国发现过。

　　霍顿从未使用过眼药水，但从她耳朵里培养出来的细菌是同一种罕见的菌株。利用这些细菌和疾病预防控制中心送来的其他样本，IPATH的科学家们立即开始工作，并确定了十多个成功攻击这种致命病原体的噬菌体。

　　疾病控制与预防中心的科学家们对这一发现很感兴趣，以至于他们在疾病控制与预防中心的网站上提到了噬菌体治疗超级细菌的可用性。

　　“它提出了这样一个想法，当我们爆发由细菌引起的疾病时，治疗方案如此有限，我们是否应该考虑这些替代疗法?”Walters说。

　　这个小小的生物是什么，它能打倒那些能够抵抗现代科学所能集合的所有药物的细菌?更重要的是，噬菌体治疗能否成为结束超级细菌危机的主要参与者?

　　多亏了进化，今天世界上数以百万计的细菌有了一个天敌:一种叫做噬菌体的微小病毒，它的基因被编程为搜索和摧毁任务。在这个《终结者》的微观游戏中，每一组噬菌体都有独特的设计，用来寻找、攻击和吞噬一种特定类型的病原体。

　　耶鲁大学(Yale University)生态学和进化生物学教授、康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院(Yale School of Medicine)微生物学教员保罗·特纳(Paul Turner)说:“每一种细菌，甚至是其中的基因型，都有一整套噬菌体攻击它，利用各种各样的方法进入细菌细胞并使其衰弱。”

　　为了对抗这种攻击，细菌采用了各种各样的规避策略，比如脱落它们的外皮，以消除噬菌体用来进入、破坏并最终将病原体炸成细菌黏液的对接口。

　　这是一个好消息，因为新裸露的细菌可能会失去对抗生素的抵抗力，再次变得容易被消灭。然而，噬菌体失去了作用，不再能够战斗。

　　为了取得最大的成功，专家们寻找各种噬菌体来对付一种特别讨厌的超级细菌——有时会创造出一种微型战士的鸡尾酒，当一个细菌被中和后，它们有望继续攻击。

　　2016年，斯特拉斯迪的丈夫、加州大学圣地亚哥分校的退休精神病学教授汤姆·帕特森(Tom Patterson)就发生了这样的事情。由于感染了“伊拉克细菌”，一种在伊拉克沙漠中发现的耐药细菌，帕特森多器官衰竭，濒临死亡。在与时间的赛跑中，斯特拉斯迪克服了难以置信的障碍，找到了几种纯化噬菌体鸡尾酒，并将其交给了帕特森的医生。

　　斯特拉斯迪是加州大学圣地亚哥分校全球健康科学副院长，也是《完美的捕食者:一位科学家从致命超级细菌中拯救丈夫的竞赛》一书的合著者，他说，其中一种鸡尾酒含有一种噬菌体，“这种噬菌体吓坏了细菌，以至于它掉下了外层的胶囊”。

　　“比起抗生素，它更害怕噬菌体，这让抗生素再次发挥作用。这是汤姆需要的组合拳，”斯特拉斯迪说。三天后，汤姆从深度昏迷中抬起头来，吻了吻女儿的手。这简直是奇迹。”

　　在全国各地的实验室里，噬菌体科学家正在将研究和发现提升到一个新的水平，也就是斯特拉斯迪所说的“噬菌体3.0”。特纳的耶鲁实验室的科学家们正忙着绘制噬菌体和抗生素在对抗病原体的过程中最具共栖性的地图。罗奇的圣地亚哥州立实验室正在研究人体对噬菌体的免疫反应，同时开发新的噬菌体纯化技术，以制备供患者静脉注射使用的样本。

　　目前，临床试验正在进行中，以测试噬菌体对顽固性尿路感染、慢性便秘、关节感染、糖尿病足溃疡、扁桃体炎和囊性纤维化患者持续反复发生的感染的有效性。囊性纤维化中常见的慢性感染通常是由各种耐药铜绿假单胞菌引起的，这种病原体与霍顿氏耳部感染和人工泪液爆发的原因相同。

　　许多实验室正在开发噬菌体文库，储存在自然界中发现的已知对特定病原体有效的菌株。在德克萨斯州，一个新设施正在更进一步——通过在实验室中制造噬菌体来加速进化。

　　休斯敦贝勒医学院(Baylor College of Medicine)副教授安东尼·马雷索(Anthony mareso)说:“我们不只是从环境中寻找新的噬菌体，我们有一个生物反应器，可以实时产生数十亿个噬菌体。”

　　马雷索说:“大多数噬菌体对耐药细菌没有活性，但在某种程度上，会有一种罕见的变种被训练出来，可以这么说，来攻击耐药细菌，我们将把它添加到我们的武器库中。”“这是噬菌体库的下一代方法。”

　　马雷索的实验室去年发表了一项研究，用针对每位患者独特细菌特征定制的噬菌体治疗12名患者。这是一个合格的成功:五名患者体内的耐抗生素细菌被根除，另外几名患者的情况有所改善。

　　罗奇说:“现在有很多方法是并行发生的。“我们要设计噬菌体吗?我们做一个噬菌体鸡尾酒，然后这个鸡尾酒有多大?是两个噬菌体还是十二个噬菌体?噬菌体应该吸入、局部应用还是静脉注射?关于如何最好地做到这一点，我们正在做很多工作。”

　　迄今为止，由于噬菌体的流线型特性，对噬菌体进行基因操作一直很困难:“正常的噬菌体在进化过程中被优化为精瘦、平均、杀人机器。加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)的分子生物学教授伊丽莎白·维拉(Elizabeth Villa)说，她研究的是一种名为“巨型”噬菌体的新型噬菌体。

　　“巨型噬菌体有非常大的基因组，接近于有一个包裹遗传物质的细胞核，这可以保护它们免受细菌用来对抗噬菌体的一些机制的影响，”加州大学圣地亚哥分校的主要传染病专家、IPATH的联合主任罗伯特·奇普·斯科利博士说。

　　“这也给了它们被设计成更有效的空间，所以它们是非常有希望用于治疗的噬菌体，”斯科利说。

　　基因工程噬菌体将使科学家能够针对每个人独特的耐抗生素病原体组合，而不是在污水、沼泽、池塘、船底舱和其他主要的细菌滋生地寻找合适的噬菌体。

　　与噬菌体库一样，基因工程也是大量生产噬菌体并在更大范围内分布的关键。在俄罗斯和格鲁吉亚，噬菌体疗法已经使用了几十年，病人可以在药店买到现成的噬菌体鸡尾酒。

　　所有这些工作都引起了疾病预防控制中心的注意。美国疾病控制与预防中心的沃尔特斯说，除了使用噬菌体鸡尾酒来实时治疗超级细菌爆发外，噬菌体还可以帮助解决一个更广泛的问题——被感染的人重新聚集同一种超级细菌。

　　沃尔特斯说:“问题是，当病人感染了这些耐药细菌时，即使在治疗后，他们仍然可以在体内或身体上携带这种细菌。”“他们没有表现出任何疾病的迹象或症状，但他们可能再次感染，他们也可能将细菌传播给其他人。”

　　然而，如果噬菌体可以用来“去殖民化”高风险人群体内的细菌群，“患者就可以真正降低感染和传播给他人的可能性，这是问题的一个重要部分，”沃尔特斯说。

　　她补充说:“我们正在考虑尝试开发一种精心设计的噬菌体集合，这种噬菌体可以有效地对抗大量特定的耐药生物。”“假单胞菌是一个很好的起点，它有140多种不同的种类。但还有许多其他威胁我们的生物，我们也需要解决。”