反义寡核苷酸(ASO)在药物治疗中具有广阔的应用前景。现在，东京医科和牙科大学(TMDU)和Ionis制药公司的研究人员推进了他们早期在异双工寡核苷酸(HDO)模型上的工作，已经证明了通过用DNA取代RNA链来增强基于aso的药物。

　　许多药物通过修饰特定的疾病相关蛋白起作用。不幸的是，它们也可能影响非靶向蛋白质，导致副作用，降低其安全性和临床适用性。核酸疗法采用包括aso在内的一类新兴药物，通过抑制致病蛋白的表达在遗传水平上靶向疾病。通过改变传统药物疗法迄今无法治疗的靶点，它们为治疗顽固性疾病(如脊髓性肌萎缩症和亨廷顿病)提供了潜力，有几种候选药物已投入临床使用，更多的药物即将投入使用。

　　ASOs是由几十个碱基对组成的合成单链分子，能够通过与mRNA目标的“感觉”链结合来调节基因表达。将核苷酸(遗传密码的组成部分)按“反义”或相反的顺序排列，可以抑制特定的RNA序列，防止有害蛋白质的产生。

　　研究小组早些时候开发了一种HDO，其中单链ASO与互补RNA杂交，并与生育酚结合。结果表明，Toc-HDO(coRNA)在血清中更稳定，可有效地递送到靶细胞，并且比亲本ASO更有效。第一作者Yutaro Asami解释了当前研究的基本原理:“由于细胞摄取主要以完整的形式进行，并且母体ASO在细胞内释放，因此我们建议用更稳定且更容易制造的PO DNA取代互补链的磷酸二酯(PO) RNA。”

　　研究人员对DNA/DNA双链寡核苷酸:Toc-HDO(coDNA)进行了生物工程改造。血清中相对较低的DNAse会促进稳定性，分子会在细胞内被DNAse降解激活。采用小鼠肝细胞摄取法、实时荧光定量PCR法测定RNA水平和荧光法测定肝脏ASO浓度来评估这种分子修饰的效果。

　　资深作者横田孝典教授展望了未来。“HDO技术有望为几种神经退行性疾病和其他顽固性疾病提供个性化的靶向治疗。我们创新的分子结构修饰，通过增强临床效力和安全性，有助于扩大这个多功能平台上的治疗工具包。”