造血干细胞产生了我们所有的血细胞类型，在它们出生后经历了一个质量保证过程。正如波士顿儿童医院干细胞研究项目主任Leonard Zon博士的实验室所记录的那样，被称为巨噬细胞的免疫细胞与每个新生细胞相互作用。它们在一种叫做钙网蛋白的表面分子的引导下，吞噬并吞噬任何患病或突变的干细胞，同时促进健康的干细胞分裂和增殖。

　　现在，在对斑马鱼的研究中，Zon实验室的研究人员发现，钙调蛋白——“吃我”信号——可以通过几种方式在血液干细胞上被诱导，就像实验室发现的一种补充的“不要吃我”信号——β -2微球蛋白(B2m)一样。

　　他们还发现了操纵这两个信号的方法，有可能阻止突变、癌变的干细胞群或“克隆”接管。他们的发现发表在《科学》杂志上。

　　“我们想让巨噬细胞清除突变的干细胞，”Zon说，他也隶属于丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心。“他们确实会定期清除突变体，但效率不高，癌症可能会压倒整个系统。”这可能是治疗白血病等血癌的一种全新方法。”

　　为了更好地理解“吃我”信号的来源，Zon和同事们在人类细胞中筛选了1200种化学物质。他们发现93种化合物可以在其表面诱导钙调蛋白的产生。

　　超过一半的化合物通过增加细胞活性氧(ROS)水平(已知的细胞应激指标)来诱导钙调蛋白。但其余化合物通过不涉及ROS的途径诱导钙调蛋白。使用活体成像和细胞条形码技术对活斑马鱼进行检测，发现巨噬细胞杀死了ROS增加的干细胞，使其余的干细胞增殖。

　　另外，该团队在人类白血病细胞中进行了全基因组CRISPR筛选。他们敲除了1万多个基因，以确定那些影响巨噬细胞是杀死造血干细胞还是让造血干细胞存活的基因。结合化学筛选和基因组方法，研究结果表明，可能存在一种活跃的“不要吃我”信号。

　　实验指向了编码TLR3的基因，TLR3是先天免疫系统中的一种受体。巨噬细胞杀死了更多的造血干细胞。当TLR3信号不受影响时，b2m——“不要吃我”信号——就会到达细胞表面。

　　“当我们制造不含B2m的鱼时，更多的血液干细胞被吞噬和消除，”Zon实验室和哈佛干细胞研究所的塞西莉亚·佩索阿·罗德里格斯博士说，她是《科学》杂志论文的第一作者。

　　研究小组发现了另一个关键因素:重复RNA元素。这些元素分散在基因组周围，身体通常会试图抑制它们。Zon的研究小组表明，用甲基化抑制剂去抑制这些元素会触发TLR3基因，增加细胞表面的B2m表达，使更多的血液干细胞存活。

　　这项工作指出了通过调整血液干细胞钙调钙素(“吃我”信号)和B2m(“不吃我”信号)的平衡来控制血癌的几种前景。增强细胞表面钙调蛋白的药物可能与阻断B2m或TLR3的抗体联合使用。或者这两种方法都可能单独起作用。

　　Zon实验室目前正在筛选在突变干细胞中产生“吃我”信号而不在正常干细胞中产生的药物，以及可以去除突变细胞克隆的药物，作为白血病前期和白血病的新治疗方法。

　　除了治疗癌症，Zon还设想使用这些方法治疗克隆造血。随着人们年龄的增长，这种癌前病变变得越来越普遍。在这种情况下，获得性突变会导致突变的血液干细胞群比其他细胞繁殖得更快，最终占据一个人血细胞的很大一部分。

　　Zon说:“我认为你可以用多种方法来操纵这个系统，以摆脱坏的干细胞克隆，并保持良好的克隆。”“摆脱突变克隆可以预防癌症。”

　　更多信息:Cecilia Pessoa Rodrigues等，重复DNA元件转录本信号阻断造血干细胞吞噬，Science(2024)。DOI: 10.1126 /科学。期刊信息:Science由波士顿儿童医院提供引文:通过教导免疫细胞杀死突变干细胞来抑制血癌(2024,10月2日)检索自https://medicalxpress.com/news/2024-10-curbing-blood-cancers-immune-cells.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。