费城儿童医院(CHOP)的研究人员已经开发出一种新的方法来生产新的抗生素来对抗耐药细菌。通过一种方法，用一种被前药掩盖的抗生素来靶向细菌，细菌会自己去除前药，研究人员发现了一种方法，可以开发出新的、有效的抗生素，从而克服耐药性问题。研究结果今天发表在《eLife》杂志上。

　　抗微生物药物耐药性对公共卫生构成严重威胁，一些估计表明，到2050年，抗微生物药物耐药性感染每年将造成多达1 000万人死亡。为了对抗这一公共卫生威胁，科学家们需要开发新的、化学上独特的抗生素，以避免抗菌素耐药性，但大多数这样做的尝试要么在动物或人体模型中失败，要么无法对所需组织进行足够的治疗。

　　为了解决这个问题，研究人员采用了一种新的方法，这种方法依赖于利用细菌代谢，这是细菌茁壮成长所必需的过程。抑制这些过程的药物可以根除细菌，但抑制这些酶的化学基团带有负电荷，这阻止了药物进入细胞，造成了挑战。

　　克服这一挑战的一种方法是用另一种化学基团掩盖不需要的负电荷。这种策略被称为前药，它增加了一种屏蔽——“特洛伊木马”——它掩盖了负电荷，允许药物进入细胞，然后在吸收过程中被移除，让原来的抗生素被吸收。然而，前药还必须对宿主酶具有抗性;否则，药前面罩会过早移除，药物永远无法到达所需的组织。

　　由于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已被疾病控制和预防中心标记为“严重威胁”，研究人员将重点放在金黄色葡萄球菌上，寻找与特定目标相互作用的细菌酶，这些目标不会与宿主酶相互作用。这样，他们就能够描述两种酶——GloB和FrmB——它们都有明确的底物特异性——也就是说，它们将与之相互作用的高度特异性分子——重要的是，这些特异性与人类酶的特异性不同。因此，这些酶可以去除前药的添加物，激活抗生素，而不需要前药首先被宿主降解。

　　在确定了GloB和FrmB是合适的细菌酶靶点后，研究人员对GloB和FrmB的三维结构进行了表征，从而确定了它们的活性位点，并将使FrmB和GloB靶向前药的结构指导设计成为可能。

　　约翰说:“这项工作为结构导向的金黄色葡萄球菌特异性前药的开发铺平了道路，并为鉴定其他微生物前药激活酶建立了管道。”“我们预计这些方法将指导新型抗菌剂的开发，并导致更强大的抗感染化合物库，具有针对人类宿主微生物的靶向特异性。”