来自莫斯科物理与技术研究所的研究人员和来自俄罗斯科学院谢米亚金-奥夫钦尼科夫生物有机化学研究所和普罗霍罗夫普通物理研究所的同事们开发了一项突破性技术，解决了几十年来阻碍新药进入临床实践的关键问题。这种新的解决方案几乎可以延长任何纳米药物的血液循环，提高其治疗效率。俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》杂志上，并在该杂志的新闻与观点部分刊登。

　　自19世纪末以来，医学化学的发展导致了从传统药物到严格定义化学配方的药物的过渡。尽管已有150多年的历史，但这种模式仍然是绝大多数现代药物的基础。它们的活性分子倾向于执行一个简单的功能:激活或使某种受体失活。

　　然而，自20世纪70年代以来，许多实验室一直在追求能够同时实现多种复杂作用的下一代药物。例如，通过一系列生化线索识别癌细胞，向医生发出肿瘤位置的信号，随后通过毒素和加热摧毁所有恶性细胞。

　　由于一个分子无法完成所有这些功能，因此必须使用更大的超分子结构或纳米颗粒。

　　然而，尽管迄今为止开发的纳米材料种类繁多，但只有具有高度特异性功能的最简单的纳米材料才进入临床实践。使用治疗性纳米粒子的主要问题与我们免疫系统的惊人效率有关。几千年来，进化已经完善了人体清除纳米级外来物质的能力，从病毒到烟雾颗粒。

　　当给予合理剂量时，大多数人造纳米颗粒在几分钟甚至几秒钟内就被免疫系统从血液中清除。这意味着，无论药物多么复杂，大部分剂量甚至都没有机会与目标接触，而是会影响健康组织，通常是以一种有毒的方式。

　　在最近的一篇论文中，由MIPT纳米生物技术实验室负责人Maxim Nikitin领导的一组俄罗斯研究人员提出了一项突破性的通用技术，该技术可以显着延长血液循环并提高各种纳米药物的治疗效率，而无需对其进行修饰。

　　这项技术利用了免疫系统不断从血液中清除老的、“过期的”红细胞的事实——人体每天约有1%的红细胞。

　　该团队找到了一个优雅的解决方案，即给小鼠注射红细胞特异性抗体。这些分子构成了哺乳动物免疫系统的基础。它们识别出需要从身体中移除的实体，在这个例子中是红细胞。这个假设被证明是正确的，小剂量的抗体——每公斤体重1.25毫克——被证明是非常有效的，将纳米颗粒的血液循环延长了几十倍。这种权衡是非常温和的，小鼠的红细胞水平只下降了5%，比贫血的标准低了两倍。

　　研究人员发现，他们的方法被称为单核吞噬细胞系统的“细胞阻断”，普遍适用于所有纳米颗粒。它延长了只有8纳米大小的微小量子点、中等大小的100纳米粒子和大微米大小的量子点的循环时间，以及被批准用于人类的最先进的纳米制剂:聚合物涂层的“隐形”脂质体，它将自己伪装在高度惰性的聚乙二醇涂层下，以躲避免疫系统。同时，无论是小剂量还是败血症，细胞阻断剂都不会损害人体抵御血液中细菌(天然微粒)的能力。

　　这项新技术使纳米颗粒的广泛应用成为可能。在对小鼠进行的一系列实验中，研究人员在所谓的纳米剂向细胞的主动递送方面取得了巨大的进步。

　　它包括配备特殊分子的纳米颗粒来识别目标细胞。一个例子是使用抗体对抗识别T细胞的CD4受体。将药物输送到这些细胞将有助于治疗自身免疫性疾病和其他疾病。诱导小鼠细胞阻断使纳米颗粒循环时间从通常的3-5分钟增加到1小时以上。在没有细胞阻断的情况下，清除速度太快，无法与靶细胞结合，但在细胞阻断后，药物表现出异常高的靶向效率，这与体外的效果相当。这项实验突出了这项新技术的巨大潜力，不仅可以提高纳米级药物的性能，还可以使那些以前完全低效的药物在体内发挥作用。

　　该团队继续证明了他们的技术在癌症治疗中的适用性，细胞阻断剂可以将纳米颗粒磁性引导递送到肿瘤中的效率提高23倍(图1)。这种递送技术利用磁场来引导、聚焦和保留肿瘤内的磁性剂，以减少全身毒性。这种传输方式适用于纳米颗粒，但不适用于分子。该研究报告了一种有效的黑色素瘤治疗方法，使用含有磁铁矿的脂质体和化疗药物阿霉素，如果不使用针对红细胞的抗体，这些药物完全无效。改进的磁传输显示了五种不同性质的肿瘤，包括黑色素瘤和乳腺癌。

　　“我们观察到，在我们进行实验的每一种癌症中，纳米药物的递送都有所改善。特别重要的是，这种方法在引入小鼠的人类肿瘤细胞上起作用，”该研究的合著者、RAS生物有机化学研究所和MIPT的初级研究员Ivan Zelepukin评论道。

　　值得注意的是，这项新技术改善了一种经批准用于人类的市售脂质体剂的治疗效果。这意味着细胞阻断不仅开辟了新的治疗机会，而且还增强了现有的治疗机会。

　　作者认为纳米颗粒性能的增强与血液循环时间的延长密切相关。这种相关性可以通过该团队开发的一种高灵敏度的磁粒子量化方法来建立。它能够以一种无创的方式检测血液中颗粒消除的动力学，也就是说，不需要抽血。

　　“这种方法不仅能让我们实时测量血液中的颗粒含量。它使整个研究成为可能，因为使用任何其他现有方法都不可能在合理的时间内测量如此大量的纳米颗粒动力学曲线，”该研究的合著者、英国科学院普通物理研究所生物光子学实验室的负责人彼得·尼基丁说。

　　这项新开发的技术在转化为临床应用方面尤其有前景，因为与rhd阳性红细胞结合的抗d抗体早就被批准用于治疗免疫性血小板减少症和预防恒河河病。因此，这项新技术的人体评估可以在最近的将来开始使用已经批准的药物。

　　“毫无疑问，纳米药物与现有的抗d或改进的下一代抗红细胞抗体的联合作用应该在严格的临床试验中进行检验。然而，我们对这项技术及其在包括癌症在内的需要靶向药物输送的严重疾病中的应用感到非常乐观。”“现在这项复杂的七年研究已经发表，我们将尽一切努力将其转化为临床实践。因此，我们正在寻找有兴趣加入我们团队的合作者和积极的同事。”

　　由于细胞阻断技术在兼容的纳米剂方面是通用的，不需要对其进行修饰，因此它具有比聚乙二醇化更有生产力的潜力，聚乙二醇化是在70年代发展起来的，从那时起，已经产生了数十亿美元的“延长循环”药物产业，有几十种临床批准的药物。

　　作者认为，所提出的技术可能为最先进的纳米药物的体内使用打开大门，这些纳米药物主要关注功能而不是隐形特性。根据最先进的材料科学思想制造的新型生物医学纳米材料可以立即引入体内生命科学研究，然后迅速完善临床应用。