热点;nsored有限公司内容由Bruker BioSpin - NMR, EPR和成像的见解从industryDr。马特奥Daldosso

　　塞巴斯蒂安·韦格纳博士

　　在本次采访中，Aptuit物理性质部门经理Matteo Daldosso博士和Bruker Biospin固态核磁共振产品经理Sebastian Wegner博士讨论了固体形态表征和量化的新解决方案。

　　多态是固体材料以一种以上晶体结构存在的能力。固体往往是有序的，同一分子的不同空间三维排列可以给我们不同的晶体结构，因此不同的多晶态。多态性是聚合物、矿物、金属、有机化合物甚至纯元素的一种趋势(尽管在这种情况下，我们谈论的是同素异形体而不是多态性)。

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　　在伪多态性中，不同的晶体类型是水化或溶剂化的结果。因此，在晶体结构中，我们不仅有新的化学实体或新的活性药物成分，还有溶剂或水，它们占据了物质的一部分，这意味着溶剂化物和水合物可以存在于不同的晶体结构中。

　　近年来，医药行业对非订购物料的关注程度相当高。在固态，我们有时可以找到并尝试稳定非晶材料。与多晶相似，我们发现非晶材料可以进行多种修饰;这被称为多态。

　　利托那韦的故事很好地说明了为什么药物在这个行业变得如此重要。利托那韦(Ritonavir)是一种畅销的抗HIV药物，于1994年以胶囊形式上市。后来，在I型(当时称为)和未完全表征的II型之间观察到固体到固体的转变。

　　二型是一种多晶型，它的溶解度比一型要低得多。这意味着，那些本应服用一种能有效对抗艾滋病毒的胶囊的患者，发现这种药物不再有效。利托那韦(Ritonavir)不得不暂时召回，据估计，在市场上没有这种药物的情况下，损失了数百万美元。

　　利托那韦的案例是另一个例子，说明不同的多晶型可以具有不同的性质，如热力学稳定性和溶解度，直接影响药物在生物利用度、暴露、溶解度和稳定性方面的性能。因此，药物产品开发的原料药形式的选择是至关重要的，因为原料药形式本身对最终药物产品的性质有很大的影响:形式选择问题具有伦理、治疗、商业和经济意义。

　　专利到期是制药业的威胁，也是仿制药企业的机遇。平均而言，在一种药物的专利到期后，收入会减少90%。有不同的策略来延长线，如联合疗法，新的医疗应用，新的异构体，不同的剂量和新的固体形式(晶体或非晶态)。药品发明人和仿制药公司在实体形式的知识产权诉讼上花费了数百万美元。当这种情况发生时，您希望掌握最好的数据!

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　　定量和表征多晶和非晶形式的新解决方案。

　　在结构化学方面，我们有一系列分析技术来表征和量化我们API的固态方面。有经典的光谱技术，如拉曼和红外，热分析，如差示扫描量热法(DSC)，更复杂的技术，如中子衍射和电子衍射和磁共振技术，如固态核磁共振。通常，我们使用不止一种技术。

　　x射线的波长与固体中原子的原子间距相同，这意味着它们与固体中相干衍射域中原子的电子密度相互作用，从而为我们提供有关固体结构的信息。你可以确定原子的位置，分子在我们所说的单位细胞中的位置，以及国际晶体学表中所描述的空间群。

　　x射线粉末衍射是我们的常规分析方法，我们称之为黄金标准。它很容易在实验室中使用(我们有一个内部机器)，最新的衍射仪具有出色的分辨率。此外，由于某些特殊的光学器件，从定性和定量方法的开发来看，都有合理的采集时间来获得良好的数据质量。

　　我们得到一个指纹，我们与参考模式进行定性比较。我们也可以发展定量方法，因为在两个多态的数量之间存在线性关系。我们的内部仪器可以达到1%或2%的检测极限。市场上有大量的光学器件和检测器:在我看来，对制药化合物最好的考虑是带有聚焦x射线镜和位置敏感检测器的传输几何。

　　我们研究了对分布函数(PDF);描述在物质中发现相隔一定距离的两个原子的概率的函数。这种分析为我们提供了无序材料的结构信息。

　　数据集或多或少与x射线粉末衍射图相同，但我们也考虑了漫射散射。因此，我们讨论了全散射分析，以研究局部原子结构。不同的非晶相可以有不同的近程顺序或排列。这种类型的分析可以在内部完成，但我们通常使用同步辐射设备来获取PDF分析的数据集。

　　如果我们需要更多的分辨率和数据用于特定的应用，我们可以访问同步加速器设施来进行x射线粉末衍射。这是我们用同步加速器产生的x射线进行x射线衍射的地方。这种辐射具有非常高的亮度和可调谐的能量，从而产生非常高分辨率的数据。

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　　尽管磁共振被认为是研究多晶和非晶的一种行之有效的强大技术，但到目前为止，它还停留在少数专家的手中。最近的技术进步使这项技术能够应用于更广泛的科学受众。我们已经克服了价格和复杂性的障碍，引入了台式光谱仪，并大大提高了我们高分辨率地板站立仪器的自动化和灵敏度。

　　是的,当然。几年前，我们推出了minispec Form Check，这是一种台式光谱仪，用于定量固体混合物中的成分，例如存在另一种多晶态的成分;在多晶存在下的无定形或在赋形物存在下的多晶/无定形。与其他技术(PXRD, Raman, IR)相比，微型形式检查从完全不同的角度对固体形式进行量化。它是一个时域(TD)仪器因此没有做傅里叶变换，没有频域。微型形式检查根据它们的弛豫特性将组件分开，在这种情况下是T1弛豫。药物的晶态和非晶态的T1弛豫时间通常有很大的不同，这使得该技术非常理想，特别是对于低水平的非晶态(LOQ < 1%)的定量，这是PXRD具有挑战性的，并且具有显著的定量误差。

　　作为一种TD-NMR技术，mini - pec Form Check还具有其他非常独特的优点，例如非破坏性和非侵入性:测量后样品保持完整，并且可以在自己的容器中测量，例如小瓶。它是一个按键式解决方案，易于使用，是一个占地面积小、价格低、拥有成本低(不需要冷冻器)的台式系统。

　　微型形式检查正如它在锡中所说的那样:在另一种成分存在的情况下对一种成分进行量化，这种成分可以是混合物。在测量混合物之前，仪器要用这两种组分进行校准。因此，我们讨论的是对定义良好的系统的组成部分进行量化。当我们还没有处于“控制”阶段，而科学家正在试图理解问题时，这个问题还没有很好地定义，那么就需要更复杂的技术，基于傅立叶变换，告诉我们完整的故事。这就是固态核磁共振发挥关键作用的地方，识别结构变化并表征药物混合物中的不同成分，例如配方药物。

　　下载技术简报:固体混合物的定量。

　　我们最近推出了名为iProbe CPMAS的新型探针(探测器)平台。iProbe平台还包括用于液态和高分辨率魔角旋转(HRMAS)应用的探针，提供了完全的自动化功能，因此我们可以自动调整和匹配从一个样品到另一个样品所需的步骤。最重要的是，由于这是固态核磁共振，还需要精确调整魔角旋转位置。iProbe CPMAS有一个马达，可以精确地选择正确的方向，使用KBr作为参考化合物。

　　该探头目前提供400,500或600兆赫兹(MHz)基频，适用于标准钻孔系统。它有一个双通道的设置，这意味着我们有一个质子通道，它也可以调节到氟，我们有一个宽带通道，从磷到氮。对于4毫米样品，纺纱速度高达15千赫的魔角纺纱。

　　为了在无电梯环境中工作，我们还需要在更改样本时实现自动化。为此，我们有一个机器人系统，为您提供多达48个存储位置，用于4毫米转子和长达10米的柔性管，将存储连接到NMR系统中的NMR探针。

　　机器人不需要靠近磁铁。人们可以把它放在制备实验室，它可以通过门与核磁共振实验室分开，例如，柔性管(长达10米)可以通过墙壁或天花板连接到核磁共振系统。

　　为了锦上添花，机器人现在由我们完善的IconNMR自动化软件驱动，实现了多年来在无电梯液态NMR实验室中使用的相同工作流程，并消除了任何潜在的学习曲线。

　　我们也非常自豪地推出了有史以来第一个用于固态核磁共振的低温冷却探针(CPMAS CryoProbe)，这对于分析非常少量的化合物特别有用，因为它是配方材料(药品)中多晶/非晶的情况。冷却的电子设备和冷却的探针设置，同时保持样品本身在所需的实验温度下，负责灵敏度增加三到四倍，这至少转化为一个数量级的生产率提高。

　　该探头目前采用HCN(质子、碳、氮)配置，可用于600兆赫磁铁，并提供高达20千赫兹的魔角速度和3.2毫米转子。它还提供高功率去耦和交叉极化(CP)设置，因此可以使用双CP或传统CP，与室温探头相比没有限制。最重要的是，探针包括自动调谐和匹配，以及一个自动设置的调整魔角。

　　总的来说，这个包使许多以前无法访问的实验和应用程序成为可能。

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　　例如，您可能需要分析表面修改或确定链接器如何绑定到API;API绑定到一个有机框架或API赋形剂相互作用。为此，我们可以提供固态动态核极化(DNP)，进一步提高灵敏度。在最佳条件下，可以实现高达400的增强因子，相当于约160,000的生产率增益因子。

　　现在，听了这么高的数字，请记住DNP，一般来说，依赖于一个电子源和加入到样品中的自由基，这已经表明，要使用这种技术，需要专门准备样品。然而，如果一个人需要这样的灵敏度增益，这很可能是获得答案的方法，否则这可能是不可能达到的。

　　我们为DNP提供的探头有双通道和三通道设置，HXY或HX探头，具有不同旋转速度的1.3,1.9和3.2 mm转子，我们提供400,600和800mhz磁场强度的整个系统。

　　探头提供冷注入和弹出能力，这意味着我们不需要加热探头来改变样品，也不需要完全手动从磁铁上移除探头。我们可以把所有东西都连接起来，只使用对接端口更改样本。

　　药物开发和生产中的多态性

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　　用于小有机分子结构研究的DNP:制药应用

　　Matteo在药物和无机材料的固态表征方面拥有强大的背景。他的主要职责是晶体结构、API形式、版本选择、x射线衍射和散射、热分析、光谱学、法规遵从性和数据完整性。Matteo自2010年以来一直在Aptuit工作，此前在GSK工作了四年，此前在格勒诺布尔的欧洲辐射同步加速器设施(ESRF)工作。

　　塞巴斯蒂安在明斯特大学学习物理学，并获得了物理化学博士学位，使用固态核磁共振来表征熔融和室温下的非晶玻璃系统。Sebastian于2008年加入Bruker，现在是固态核磁共振的产品经理。

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